La fabrication continue, et ce qu’elle demande à la mesure

La définition du lot d’ICH Q7 continue de s’appliquer en fabrication continue. Ce qui change, c’est la grandeur qui en fixe la taille : le § 2.2 en admet trois, la quantité de matière sortante, la quantité de matière entrante, ou le temps de marche à un débit massique défini. D’autres approches restent ouvertes si elles se justifient scientifiquement.

Un lot peut aussi se définir comme un intervalle, entre une durée de marche minimale et une durée maximale. Les changements à l’intérieur de cet intervalle se gèrent dans le système qualité pharmaceutique ; au-delà, ils relèvent d’une variation de dossier (§ 4.3).

Deux conséquences pratiques, et elles se voient tôt.

• La taille de lot réellement visée s’écrit avant le démarrage de la fabrication.
• Un indicateur quantitatif de cohérence entre lots se définit dans le système qualité, avec ses critères d’acceptation. Quand le lot est défini par la matière collectée, la part écartée rapportée à la part collectée en est un.

Elle caractérise le temps dont la matière dispose pour être transportée et transformée. Elle est propre au procédé, à la composition, aux propriétés de la matière et à la conception de l’équipement (§ 3.1.2). C’est elle qui rend le suivi de matière possible, et elle fonde les stratégies d’échantillonnage et de diversion.

Le référentiel indique comment l’établir, et les conditions sont exigeantes.

• La caractérisation couvre les plages d’exploitation prévues et la variabilité attendue des matières entrantes.
• La méthode laisse intacte la dynamique qu’elle mesure, et elle porte sur le procédé commercial.
• Le traceur, s’il y en a un, a des propriétés d’écoulement très voisines de celles du constituant qu’il remplace, reste inerte vis-à-vis des autres composants, et laisse inchangée la façon dont la matière interagit avec les surfaces de l’équipement.
• Un essai en échelon sur la composition du flux, une variation quantitative d’un constituant, donne la distribution sans ajouter de traceur. C’est une voie souvent plus simple à défendre.

Une variation de la dynamique se répercute sur des grandeurs de procédé comme le rendement de conversion ou la formation d’impuretés. Ce n’est donc pas un exercice de modélisation séparé : c’est une caractéristique du procédé, au même titre qu’un profil de température.

ICH Q13 dit ce que la caractérisation doit couvrir. Il ne dit pas comment on l’obtient. Le guide technique de l’USP Process Modeling in Pharmaceutical Continuous Manufacturing le montre, et le capteur qu’il met en figure est celui dont parle ce site.

• La méthode d’impulsion. Un traceur est introduit en une fois à l’entrée du mélangeur. Le guide décrit le montage : mélangeur, convoyeur vibrant, et une sonde proche infrarouge montée au-dessus du convoyeur, qui sert de détecteur — « A near-infrared (NIR) spectroscopic probe served as a detector. » Les trois répétitions se superposent, et c’est cette superposition qui établit la reproductibilité de l’essai.
• La méthode d’échelon. Plutôt qu’un traceur externe, on fait varier la concentration d’un constituant du mélange, le plus souvent le principe actif. Le guide en donne la raison : cela réduit le risque d’introduire des perturbations non maîtrisées dans la dynamique du procédé. En contrepartie, il faut ajouter ou retirer une quantité substantielle de matière pour obtenir un signal lisible en sortie.
• La ligne entière. Les distributions des opérations unitaires se composent par convolution. Le modèle de ligne qui en résulte sert, écrit le guide, à « material traceability, material diversion, and real-time quality assurance » — les trois sujets du volet suivant.

Un point de vigilance que le guide énonce, et qu’il vaut mieux connaître avant de concevoir l’essai : l’hypothèse de continuité ne tient pas au niveau des doseurs. Les doseurs bi-vis présentent des zones mortes où la matière stagne, et « as the filling level decreases, more stagnant material is released ». Le guide y voit une menace potentielle pour l’intégrité du procédé et la sécurité du patient, par ségrégation et libération imprévisible de matière non conforme. Un doseur n’est pas un point de mesure comme un autre.

USP Technical Guide, Process Modeling in Pharmaceutical Continuous Manufacturing, © 2024 The United States Pharmacopeial Convention, Rockville, MD — § 4.3 méthode d’impulsion, § 4.4 méthode d’échelon, § 5.5 doseurs, § 5.6 ligne entière. Document informatif : il ne porte aucune exigence, et le dit lui-même en première page.

Une ligne continue produit de la matière pendant le démarrage, l’arrêt et les perturbations. La capacité à détecter et à écarter du flux la matière concernée est une caractéristique de la fabrication continue, et elle entre dans la stratégie de maîtrise (§ 3.1.6).

La mesure en ligne y tient un rôle propre : elle détermine en temps réel le moment où la collecte s’interrompt et celui où elle reprend. Ce que la stratégie de diversion décrit au dossier, d’après le § 4.2 :

• Les critères qui déclenchent la diversion, et ceux qui la terminent.
• La base sur laquelle l’étendue de la matière écartée est déterminée. Elle incorpore une marge de sécurité justifiée, qui tient compte de l’incertitude de la distribution des temps de séjour et de celle des mesures.
• Les conditions de reprise de la collecte.
• L’effet de la diversion elle-même sur l’écoulement et sur la dynamique : écarter de la matière modifie le système que l’on est en train de piloter (§ 3.1.6).

Les procédures de collecte, de diversion et de disposition restent dans le système qualité pharmaceutique ; c’est la stratégie qui monte au dossier.

C’est le point où la fabrication continue formule une exigence que la fabrication par lots laissait ouverte. Le § 4.2 demande que la méthode d’analyse des données détecte effectivement les perturbations et la variabilité du procédé, et il précise deux choses.

• Un moyennage porte sur des intervalles pertinents plutôt que sur toute la durée de marche. Une moyenne sur la campagne entière lisse précisément ce que la diversion doit voir.
• Ces intervalles se choisissent en rapportant la fréquence de mesure à la distribution des temps de séjour et au temps de réponse du procédé. Les plans d’échantillonnage statistique et l’analyse des données se décrivent et se justifient.

Le § 3.1.5 demande, de son côté, de tenir la mesure à l’écart de toute interférence avec le procédé, et de considérer l’impact d’un prélèvement physique sur le flux de matière, susceptible d’affecter l’état de maîtrise. Ce qu’un plan de prélèvement demande.

C’est la formulation réglementaire d’une règle que nous posons sur chaque projet : la première question est la cadence à laquelle il faut décider, et la technologie découle de la réponse. Les conditions qui font tenir une mesure.

L’annexe V décrit trois cas sur un même exemple : une variation transitoire du débit d’un doseur pondéral alimentant un mélangeur, avec un critère d’acceptation posé à ± 20 % pendant 80 secondes, et une teneur devant rester entre 90 et 110 % de la valeur revendiquée.

D’où vient ce critère de 80 secondes : d’un funnel plot, qui relie l’amplitude et la durée d’une perturbation à son effet sur la teneur du mélange. Le texte y lit qu’une variation de ± 20 % durant moins de 90 secondes ne ferait pas sortir la teneur de l’intervalle 90-110 %, et retient 80 secondes comme critère de discussion. C’est l’outil qui fait le lien entre la dynamique et la spécification, et il se construit au développement.

Dans les deux premiers cas, le texte nomme le même contrôle de confirmation — une mesure proche infrarouge au châssis d’alimentation de la presse — et le troisième s’appuie sur la même mesure, sans en préciser l’emplacement. C’est l’endroit où la teneur du mélange se vérifie au plus près de la mise en forme. L’uniformité de teneur, et à quelle échelle elle se pose.

Un critère portant sur la fréquence des perturbations peut lui-même être défini, et c’est la parade la plus économique au troisième cas.

C’est l’un des apports les plus directement utiles du référentiel, et il vaut bien au-delà de la fabrication continue. Le § 3.1.3 écrit que les matières entrantes peuvent demander l’évaluation et la maîtrise d’attributs au-delà de ceux qu’une spécification de fabrication par lots retient habituellement.

Les exemples sont nommés. Pour une forme sèche orale : taille de particule, cohésivité, adhésivité, hygroscopicité, charge statique, surface spécifique du principe actif et des excipients, qui gouvernent l’alimentation des poudres et l’écoulement dans le système. Pour une synthèse chimique : viscosité, concentration, caractère multiphasique de l’alimentation. Pour une protéine thérapeutique : la variabilité d’un lot à l’autre des milieux de culture et des compléments.

Autrement dit, un lot parfaitement conforme à sa spécification peut se comporter autrement. C’est aussi ce qui déplace un modèle hors de son domaine.

Les exigences de validation sont les mêmes qu’en fabrication par lots, et les deux voies restent ouvertes : une validation traditionnelle sur un nombre fixé de lots, ou la vérification continue du procédé, où les données temps réel démontrent le maintien de l’état de maîtrise pendant toute la durée de marche (§ 4.7). Le choix se justifie au dossier, sur la compréhension du produit et du procédé, la conception du système et la stratégie de maîtrise.

La fabrication continue s’y prête parce qu’elle produit en continu les données qui alimentent cette démonstration. Et comme le débit peut augmenter sans changer la taille des équipements, la connaissance se construit à l’échelle commerciale dès le développement (§ 3.3).

Sur la libération en temps réel, le référentiel est explicite : elle peut porter sur un ou plusieurs attributs du produit, et elle n’est pas une exigence réglementaire de la fabrication continue (§ 4.2). Beaucoup d’installations s’arrêtent volontairement avant, et c’est un choix défendable dès lors qu’il est nommé. Les trois niveaux d’ambition.

Quand elle est proposée, la méthode de référence associée se décrit, et le plan de repli pour le moment où le modèle n’est pas disponible entre au dossier. Ce que contient un plan de continuité.