Est-ce que ça se mesure ? Quarante-cinq minutes suffisent pour le savoir.Parlons de votre processLangueFREN

Prédire la dissolution d’un comprimé, sans le dissoudre

« Peut-on connaître la dissolution d’un lot avant la fin des essais au laboratoire ? Qu’est-ce qui, dans ma formule ou mon procédé, la fait varier ? Peut-on en contrôler bien plus d’unités que les six ou douze de l’essai ? »

Le NIR (Proche infrarouge — near infrared) répond aux trois. Sur un comprimé entier, le spectre porte à la fois la chimie (désintégrant, lubrifiant, eau) et la physique (densité et porosité, qui suivent la force de compression). Un modèle construit contre votre méthode de dissolution prédit le pourcentage dissous à chaque temps de prélèvement, donc le profil entier. L’application est établie sur des comprimés industriels.

Le comprimé mesuré reste intact. Il peut ensuite passer l’essai de dissolution, ce qui compare prédiction et mesure sur la même unité.

Profils de dissolution et prédiction NIR à 120 minutes Profils de dissolution de comprimés gastrorésistants à sept niveaux de coating, de 75 à 250 %, sur 120 minutes à pH 1,2. Pour chaque niveau, la prédiction NIR à 120 minutes recouvre la valeur de l’essai. % dissous coating minutes, milieu pH 1,2 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 120 75 % 100 % 125 % 150 % 175 % 200 et 250 %
Cas d’école : comprimés gastrorésistants, sept niveaux de coating. Courbes : essai de dissolution. Losanges : prédiction NIR à 120 minutes sur les comprimés intacts, moyenne de trois unités ; écart de 1,3 point en validation croisée.

Ce que le modèle voit, et ce qui lui échappe

Il voit ce qui laisse une signature dans la zone éclairée : la teneur et la répartition du lubrifiant, dont le temps de mélange modifie la mouillabilité ; la force de compression, à travers la ligne de base du spectre ; la granulométrie ; l’épaisseur du coating. Dans le cas d’école ci-dessus, une bande du polymère de coating vers 1 672 nm porte l’essentiel de l’information.

Dérivée première des spectres NIR moyens, sept niveaux de coating Dérivée première des spectres NIR moyens de 1100 à 2100 nm pour les sept niveaux de coating. Autour de 1 672 nm, le creux s’approfondit à mesure que le coating s’épaissit. longueur d’onde, nm 1100 1200 1300 1400 1500 1600 1700 1800 1900 2000 2100 1 672 nm
Le signal qui porte l’information. Dérivée première des spectres moyens, du coating le plus fin (clair) au plus épais (foncé) : le creux vers 1 672 nm, une bande du polymère, s’approfondit avec l’épaisseur.

Il ne voit pas un mécanisme sans signature optique à l’endroit mesuré. En réflexion, le cœur d’un comprimé épais reste peu visible, d’où le choix fréquent de la transmission.

Ce que demande la calibration
  • Des comprimés qui varient. Les lots de routine se ressemblent trop. Un plan d’expériences fait varier force de compression, lubrification, granulométrie ou niveau de coating dans l’espace de conception.
  • Tout le domaine, bornes comprises. Dans le cas d’école, un premier modèle construit sans les comprimés les plus enrobés leur prédisait −24 % dissous. Une fois ces comprimés inclus dans la calibration, la prédiction revenait à 0 %, comme l’essai.
  • Un modèle par temps de prélèvement. Prédire directement le pourcentage dissous à chaque temps tient mieux que prédire les paramètres d’une courbe ajustée. Le cas d’école le confirme, comme la littérature.
  • Un effort d’analyses de référence. Chaque unité de calibration passe l’essai de dissolution. C’est la part la plus lourde du projet, et elle se chiffre au cadrage.
  • La dispersion de la méthode de référence. Elle borne l’exactitude atteignable du modèle.
  • Une comparaison de profils. En plus de l’erreur à chaque temps, le facteur de similarité f2 entre profil prédit et profil mesuré.
Prédiction à 120 minutes selon le domaine de calibration Pour chaque niveau de coating, valeur de l’essai et prédictions de deux modèles. Le modèle calibré sans les niveaux 200 et 250 % prédit −24 % pour le niveau 250 %, alors que l’essai donne 0 %. Le modèle calibré sur tout le domaine prédit 0 %. % dissous à 120 min niveau de coating -20 0 20 40 60 80 100 75 % 100 % 125 % 150 % 175 % 200 % 250 % essai de dissolution modèle calibré sans 200 et 250 % modèle calibré sur tout le domaine
Un modèle ne prédit juste que dans le domaine qu’il a appris. Calibré sans les coatings les plus épais, il leur prédit −24 % dissous, une valeur impossible. Calibré sur tout le domaine, il retrouve l’essai. Moyennes de trois comprimés.

Jusqu’à la libération

Remplacer l’essai de dissolution libératoire relève de la libération en temps réel définie dans ICH Q8(R2). La méthode se valide pour cet usage, et l’essai de dissolution reste la référence et le repli en cas d’indisponibilité de la mesure. Ce que cela exige.

Quand une seconde mesure apporte ce qui manque

Quand la dissolution dépend surtout de la structure interne, le TERAHERTZ mesure porosité et épaisseur de coating, et complète le NIR dans un même modèle. Combiner plusieurs mesures.

Pour aller plus loin
  • Kuny T. et al., Non-destructive dissolution testing correlation, Dissolution Technologies, 2003. NIR en transmission sur comprimés à libération immédiate.
  • Baranwal Y. et al., Prediction of dissolution profiles by non-destructive NIR spectroscopy in bilayer tablets, International Journal of Pharmaceutics 565, 2019. Profils comparés par f1 et f2.
  • Galata D. L. et al., Fast, spectroscopy-based prediction of in vitro dissolution profile of extended release tablets using artificial neural networks, Pharmaceutics 11, 2019. NIR et RAMAN, libération prolongée.

Quel produit vous fait attendre sa dissolution ?

Quarante-cinq minutes suffisent pour dire si un modèle NIR est à votre portée, et ce que demanderait la campagne de calibration.

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